發(fā)展“綠色經(jīng)濟(jì)”已成為全球共識，倡導(dǎo)與推廣“綠色制藥理念與戰(zhàn)略行動業(yè)”已在全球范圍內(nèi)展開。毫無疑問，我國是全球的制藥大國，置身于碳中和、碳達(dá)峰的國際浪潮下，重新思考與發(fā)展我國制藥產(chǎn)業(yè)的未來之路，將會是未來幾十年來的重要議題。尤其在我國，醫(yī)藥工業(yè)的產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)，又多集中在原料藥、中間體等高耗能、高污染性的產(chǎn)業(yè)鏈端，尋求綠色制藥的關(guān)鍵技術(shù)，探索藥物新的合成路徑，將變得尤為重要。
連續(xù)流反應(yīng)技術(shù)起源于二十世紀(jì)九十年代，因其安全、高效、高質(zhì)與低成本等特點(diǎn)，吸引了國內(nèi)越來越多的研究者關(guān)注和深入研究。
連續(xù)流反應(yīng)技術(shù)能夠以很小的反應(yīng)器體積實(shí)現(xiàn)很高的產(chǎn)能和很好工藝性能，從而在源頭上減少事故發(fā)生的可能性，真正從本質(zhì)上減少造成危害的程度，減少意外發(fā)生時(shí)的損失，體現(xiàn)了連續(xù)流技術(shù)本質(zhì)安全的核心價(jià)值。連續(xù)流技術(shù)的另一個(gè)核心價(jià)值，以連續(xù)式操作代替間歇式操作，使得全自控成為可能。連續(xù)流工藝生產(chǎn)的自動化程度高，可大幅度減少人工成本，縮短反應(yīng)時(shí)間，提高收率。通過對過程分析技術(shù)(PAT)、在線檢測技術(shù)的應(yīng)用，可以做到實(shí)時(shí)質(zhì)量監(jiān)控，從而讓產(chǎn)品質(zhì)量更可靠。
因此連續(xù)流生產(chǎn)將會對我國制藥產(chǎn)業(yè)的未來發(fā)展帶來巨大機(jī)遇。
研究背景
近年來，連續(xù)流化學(xué)在精細(xì)化學(xué)品領(lǐng)域越來越受到重視。有一些綜述性的文章或者教科書也分章節(jié)對連續(xù)流化學(xué)的應(yīng)用作專門討論。
可以有效的控制反應(yīng)條件；
可以快速進(jìn)行工藝條件的篩選；
易于實(shí)現(xiàn)化合物從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模放大到工業(yè)化生產(chǎn)。
（一）
含硫化合物連續(xù)流工藝研究
該綜述在含硫化合物方面做了比較重點(diǎn)的介紹，有含硫雜環(huán)化合物的制備，磺酸鹽和亞磺酸鹽的制備，硫脲的制備以及其他含硫化合物參與的反應(yīng)等（圖1）。
圖1. 含硫化合物的連續(xù)流反應(yīng)研究
在這些應(yīng)用實(shí)例中有單獨(dú)應(yīng)用連續(xù)流技術(shù)的案例，還有連續(xù)流技術(shù)與光化學(xué)結(jié)合的案例，以及連續(xù)流技術(shù)與電化學(xué)相結(jié)合的案例。部分案例作者還對連續(xù)流工藝和傳統(tǒng)工藝進(jìn)行了對比，連續(xù)流工藝在產(chǎn)品通量、反應(yīng)時(shí)間或者物料用量方面表現(xiàn)了顯著的優(yōu)勢。
01
連續(xù)流技術(shù)與光化學(xué)結(jié)合
Aleman等報(bào)道了連續(xù)光化學(xué)合成來制備異噻唑。（圖1，a）
圖1,a: 連續(xù)光化學(xué)合成來制備異噻唑
作者用α-亞胺氧基酸作為起始原料，在10-甲基-9-均三甲苯基吖啶高氯酸鹽作為光催化劑，和可見光照射下，失去二氧化碳和丙酮，然后環(huán)化合成異噻唑2。作者使用了一個(gè)18 mL PFA管式反應(yīng)器，在40 W的藍(lán)光二極管照射下制備了一系列化合物，產(chǎn)品收率適中，但產(chǎn)量是常規(guī)條件下的140倍。
圖1，h：對甲氧基苯甲醛連續(xù)合成氟甲氧基硫酯25
在伊紅Y催化和藍(lán)色LED照射下，對甲氧基苯甲醛會生成的?；杂苫?，然后與硫代磺酸鹽24反應(yīng)生成氟甲基硫酯，通過連續(xù)合成的方式可以達(dá)到每天15 g的產(chǎn)率。
02
固定床連續(xù)流反應(yīng)器
文章報(bào)道了兩篇利用含磺酸基的固定床連續(xù)流反應(yīng)器的文獻(xiàn)（圖2），分別相對于釜式反應(yīng)做了比較，結(jié)果表明在所有案例中，通量，反應(yīng)時(shí)間和收率等方面連續(xù)流工藝都要優(yōu)于釜式工藝。
圖2. 用磺酸催化的連續(xù)流反應(yīng)研究
Singh和Pabbaraja利用磺化氧化石墨烯（SGO）作為多相催化劑催化不同取代基的苯甲醛和1-甲基-4-氨基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺57縮合和環(huán)化，得到吡唑嘧啶酮衍生物。
此外，作者開發(fā)了一個(gè)多步驟的過程制備生物活性的吡唑嘧啶酮，如西地那非及其類似物，在比較短的停留時(shí)間條件下得到了較高的產(chǎn)率如圖2。西地那非的多步連續(xù)合成總反應(yīng)時(shí)間32.35 min，總收率65%。
03
連續(xù)流技術(shù)在含硫藥物合成中的應(yīng)用
文章還報(bào)道了近幾年連續(xù)流技術(shù)在含硫藥物合成中的應(yīng)用，主要有抗瘧藥物2-（二本甲硫基）苯并[d]惡唑合成，治療酒精成癮的二硫化四乙基秋蘭姆，環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制劑塞來昔布和治療泌尿系統(tǒng)結(jié)石和良性前列腺增生的藥物(R)-坦索羅辛等（圖3）。
圖3. 連續(xù)流合成含硫藥物的研究
Kim等人報(bào)道了抗瘧藥物2-（二本甲硫基）苯并[d]惡唑的連續(xù)合成。其主要過程為2-巰基苯并[d]惡唑59的溶液與n-BuLi通過一個(gè)Y型混合器后在第一個(gè)毛細(xì)管反應(yīng)器中反應(yīng)脫去侄子形成鋰鹽，在第二個(gè)反應(yīng)器中鋰鹽與二苯基溴甲烷發(fā)生親核取代，在非常短的反應(yīng)時(shí)間后，得到2-（二本甲硫基）苯并[d]惡唑的產(chǎn)率為75%（圖3，a）。
Kobayashi等報(bào)道了利用連續(xù)流方法制備（R）-坦索羅辛，已經(jīng)開發(fā)了兩種用于合成的多相催化劑。通過四次催化轉(zhuǎn)化，且不需要分離或純化任何中間體或副產(chǎn)物得到（R）-坦索羅辛總收率為60?%，ee 值64?%（重結(jié)晶后ee值為 99?%）。
（二）
有機(jī)硒化合物連續(xù)流工藝研究
有機(jī)硒化合物由于其可能合成具有非凡生物活性和高附加值的綠色化學(xué)試劑，在過去的二十多年研究熱度逐漸上升，近期也開始有一些硒參與的連續(xù)流工藝報(bào)道（圖4）。
圖4. 硒參與的連續(xù)流工藝
Santi等開發(fā)了用SeO2和雙氧水氧化硫醚制備亞砜和砜的連續(xù)流工藝，同時(shí)還報(bào)道了第一個(gè)制備雙硒基苯甲酸的反應(yīng)并第一個(gè)將該反應(yīng)利用連續(xù)流技術(shù)實(shí)現(xiàn)(圖4 a&b)。除此以外還有利用連續(xù)光化學(xué)反應(yīng)制備三氟甲基硒基的反應(yīng)報(bào)道。
（三）
研究匯總
連續(xù)流技術(shù)在有機(jī)硫化學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用是一個(gè)非常有價(jià)值的研究方向。
在有機(jī)硒化學(xué)方面，由于目前報(bào)告的例子數(shù)量較少，還有進(jìn)一步研究的空間。
連續(xù)流技術(shù)與其他方法如光化學(xué)和電化學(xué)等可以很好的配合應(yīng)用已有很多文獻(xiàn)報(bào)道，在氧族有機(jī)化合物方面也同樣適用，也是連續(xù)化學(xué)在氧族有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的重點(diǎn)研究方向之一。
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